【靶點薈萃】ADC腫瘤治療新晉靶點-TPBG5T4

【靶點薈萃】ADC腫瘤治療新晉靶點-TPBG5T4

Novoprotein 2023-08-23 20:11 發表於浙江

PBG/5T4簡介
TPBG為滋養層糖蛋白，又稱5T4或WAIF1，是一種由TPBG基因編碼的N端高度糖基化的I型跨膜蛋白，是滋養細胞特異性的癌胎抗原，屬於富含亮氨酸重複序列(LRR) 超家族。人TPBG蛋白的分子量約為72 kDa，包含420個氨基酸，胞外區有324個氨基酸，跨膜區有21個氨基酸，胞外區有44個氨基酸。TPBG包含多個富含亮氨酸重複序列（LRR），胞外有兩個，可介導胞內外的信號傳導。胞內有一個PDZ結構域，發揮著重構細胞骨架的作用，可改變細胞膜的完整性，這種結構也被認為可調節蛋白與蛋白之間的聯繫。

圖1. TPBG結構圖^【1】（A）5T4 / WAIF1（Wnt啟動抑制因數1）的域結構。七個糖基化位點用六邊形標記，絲氨酸富集區和跨膜區為灰色。（B）5T4 / WAIF1兩個視圖的帶狀圖。（C）5T4 / WAIF1由八個LRR組成了一個緊湊核心，形成了一個輕微扭曲的螺線管結構，在5T4 / WAIF1的凹面中，β strand像梯子一樣排列。8個LRR側翼由兩個N -和C -末端富含半胱氨酸的封蓋模塊(NT - cap和CT - cap)組成。

TPBG/5T4在腫瘤中的作用
TPBG廣泛的表達於人體多種實體組織腺癌。在非孕的成人組織中，5T4高表達於宮頸癌、結直腸癌、胃癌、卵巢癌 、腎癌等並顯示其與腫瘤的進展、轉移以及臨床預後相關。TPBG與CXCR4共定位於細胞膜表明，能夠誘導其配體CXCL12趨化因數的結合，促進炎症和腫瘤的擴散。TPBG是Wnt/β-catenin信號通路的拮抗劑，其通過抑制LRP6與Wnt受體的內吞，抑制Wnt信號通路，從而抑制細胞粘附和細胞骨架的形成，促進腫瘤的遷移和擴散。有研究表明TPBG在乳腺癌和胃癌細胞中參與非經典的Wnt通路，同樣促進癌細胞的遷移和浸潤。

Zhao, Yuguang等人研究表明，5T4/WAIF1可抑制Wnt/β-catenin信號傳導，而Wnt/β-catenin是許多發育和病理過程的核心信號系統。Wnt/β-catenin信號是由多種抑制劑和啟動劑控制的。研究者以1.8 Å解析度報導了5T4/WAIF1細胞外結構域的晶體結構，揭示了一個高度糖基化的剛性核心，包括8個富含亮氨酸的重複序列(LRR)，作為一個平臺，在N端LRR1中呈現進化上保守的表面殘基。基於結構和細胞的分析，以及結合先前報導的體內資料，表明Tyr325加上以第二個暴露的芳香殘留物Phe97為中心的LRR1表面，對抑制Wnt/β-catenin信號通路至關重要。這些結果為開發5T4/ WAIF1靶向治療提供了結構基礎，這些治療可以保留或阻斷5T4/ WAIF1介導的對Wnt/β-catenin信號傳導的抑制^【1】。

TPBG在多種癌症中過表達，在腎癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌和卵巢癌等80%腫瘤中高表達，但在正常組織中表達有限，TPBG也成為腫瘤免疫治療的潛在藥物靶點。目前靶向TPBG的藥物類型涉及到治療性疫苗、融合蛋白、ADC、雙/三抗等。其中ADC藥物進展較快的是Asana Biosciences與Mersana Therapeutics 開發的ASN004和Byondis Bv開發的SYD-1875。ASN004臨床前研究結果表明，在多種腫瘤異種移植小鼠模型中能夠誘導腫瘤消退，比如在A431宮頸癌模型中，實現了完全持久的腫瘤消退。SYD1875在TPBG低、中、高表達的多種腫瘤細胞系和PDX模型中，不僅能夠實現靶向殺傷，也能夠誘導旁觀者效應介導的抗腫瘤活性。


近岸蛋白提供TPBG/5T4系列靶點蛋白，適用於動物免疫、TPBG/5T4靶向藥物篩選、功能評估和品質控制等不同環節。

部分資料展示：

Immobilized Human TPBG Antibody (5G9) (Human IgG1)(Cat#NC210) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human TPBG-His(Cat#C678). The ED50 of Human TPBG-His(Cat#C678) is 6.31 ng/ml. 

Immobilized Human TPBG (C-mFc) (Cat#C01X) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human TPBG Antibody (5G9) (Human IgG1) (Cat#NC210). The ED50 of Human TPBG Antibody (5G9) (Human IgG1) (Cat#NC210) is 1.57 ng/ml.

Loaded Human TPBG Antibody (5G9) (Human IgG1) (Cat#NC210) on Protein-A Biosensor, can bind Human TPBG (C-mFc) (Cat#C01X) with an affinity constant of 8.75 nM as determined in BLI assay.

Immobilized Human TPBG Antibody (5G9) (Human IgG1)(Cat#NC210) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Biotinylated Human TPBG-Avi-His(Cat#CY29). The ED50 of Human Biotinylated TPBG-Avi-His(Cat#CY29) is 0.13 ng/ml.

Loaded Human TPBG Antibody (5G9) (Human IgG1)(Cat#NC210) on Protein-A Biosensor, can bind Biotinylated Human 5T4 (C-Avi-6His) (Cat#CY29) with an affinity constant of 9.29 nM as determined in BLI assay.