【靶點薈萃】多次跨膜蛋白中的明星靶點—Claudin18.2
Novoprotein 2023-07-26 18:33 發表於浙江
近來，安斯泰來製藥集團宣佈，美國食品和藥品管理局（FDA）已經受理了zolbetuximab的生物製品許可申請（BLA），並授予這項申請優先評審資格。Zolbetuximab是一種針對Claudin 18.2 (CLDN18.2) 的在研首創單克隆抗體，用於一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃癌及胃食管交界處（GEJ）腺癌患者。如獲批上市，對於美國該類患者而言，Zolbetuximab將是首款針對Claudin18.2的治療選擇【1】。
Claudin 18.2簡介
Claudins是一個至少有27個跨膜蛋白的家族，是緊密細胞連接的重要組成部分和功能結構。Claudin-18是位於細胞膜表面緊密連接的主要成分，它在維持細胞極性和屏障功能方面起著重要作用，並能增強細胞的耐酸能力。人類CLDN18基因位於染色體3q22上，分子量約為35 kb，包含6個外顯子和5個內含子。CLDN18的第一個外顯子可以選擇性剪接，形成兩個具有高度同源氨基酸序列的不同剪接突變體(CLDN18.1和CLDN18.2)。跨膜蛋白CLDN18由兩個細胞外環(ECLs)、四個跨膜結構域和一個細胞質結構域組成。CLDN18的C端和N端都位於細胞質中【2】。
圖1. Claudin18.2結構示意圖【2】
Claudin18.2在腫瘤細胞中的表達
CLDN 18.2是一種CD20樣分化蛋白。雖然它在正常組織中的表達非常有限，但在各種原發性惡性腫瘤的發生和發展過程中，它經常異常過表達。最初發現CLDN18.2在GC組織中持續穩定表達。然而，隨後的研究表明，它在許多原發癌症中也被啟動和過表達，如乳腺癌、結腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌和非小細胞肺癌，特別是在消化系統惡性腫瘤中，包括GC、PC和食管癌【3】。2008年，Sahin等人證明瞭Claudin-18.2在幾種腫瘤中高表達【4】。
圖2. Claudin18.2在多種腫瘤組織中高表達，其中N為正常組織
對Claudin18.2的研究逐漸闡明了其在癌症細胞中的表達模式和功能。此外，使用Claudin 18.2抗體作為腫瘤特異性分子靶向治療的臨床試驗也取得非常好的療效。越來越多的證據表明，Claudin18.2是臨床上最相關的緊密連接蛋白之一【5】。Claudin18.2在腫瘤患者中特異性表達以及臨床相關性非常高的特點也使其成為新藥開發的新興靶點。
靶向Claudin18.2的藥物進展
目前市面上還未有靶向Claudin18.2的藥物獲批，但是針對Claudin18.2的多種類型的靶向藥物在進行臨床試驗，並表現出良好的抗腫瘤效果。目前靶向Claudin18.2的免疫治療策略包括單克隆抗體(mAb)、雙特異性抗體(BsAbs)、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）和抗體偶聯偶聯藥物（ADC），據藥渡資料庫統計，目前全球在研藥物達到90餘款。
代表性藥物
靶向Claudin18.2單克隆抗體
Zolbetuximab
Zolbetuximab (claudiximab，IMAB362)是一種具有人類IgG1恒定區域的小鼠嵌合單抗，特異性結合CLDN18.2，用於一線治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃癌及胃食管交界處（GEJ）腺癌患者。近來，安斯泰來製藥集團宣佈，FDA已經受理了zolbetuximab的生物製品許可申請（BLA），並授予這項申請優先評審資格【1,3】。
TST001
Osemitamab (TST001) 是一種第二代靶向CLDN18.2 的人源化抗體，具有增強的ADCC作用。其在具有廣泛CLDN18.2表達的臨床前模型中顯示出抗腫瘤活性。2023年7月，創勝集團宣佈已獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)和韓國食品藥品安全部(MFDS)批准，在HER2陰性、CLDN18.2表達的一線局部晚期或轉移性胃或胃食管(G/GEJ)結合部腺癌患者中，開展Osemitamab(TST001)聯合納武利尤單抗與化療的TranStar 301全球III期關鍵性臨床試驗【6】。
靶向Claudin18.2雙特異性抗體
AMG‑910
AMG-910由安進和百濟神州共同開發, 是一種半衰期延長(HLE)的CD3/CLDN18.2雙特異性T細胞連接子(BiTE)抗體，通過與腫瘤細胞上的CLDN18.2和T細胞上的CD3結合，引導腫瘤細胞裂解以殺死腫瘤細胞。在全球範圍內，安進正在開展一項1期臨床研究，以評估AMG 910治療Claudin18.2陽性的胃癌和胃食管交界腺癌患者的安全性、耐受性、藥代動力學和療效【3】。
Q‑1802
Q-1802是由啟愈生物自主開發的，可以同時靶向CLDN18.2及PD-L1的人源化雙特異性抗體。它可以結合CLDN18.2並介導抗體依賴性細胞介導的腫瘤細胞毒性。另一方面，識別PD-L1的部分抗體阻斷PD-1信號傳導，啟動先天免疫和適應性免疫。Q-1802為FDA首個批准並最先進入臨床、以及首個於ASCO年會上公佈臨床資料的CLDN18.2/PD-L1雙抗【3】。
靶向Claudin 18.2的CAR-T療法
CT041
CT041是一種潛在全球同類首創的、靶向CLDN18.2蛋白質的自體CAR-T細胞候選產品，用於治療CLDN18.2陽性實體瘤，主要治療胃癌/食管胃結合部腺癌及胰腺癌。2023年5月份， CT041已啟動在美國的2期臨床試驗的患者入組，用於治療既往接受過至少二線治療失敗的CLDN18.2表達陽性的晚期胃癌/食管胃結合部腺癌（GC/GEJ）的患者【7】。
LY011
LY011是一種抗CLDN18.2的第三代CAR-T細胞產品。利用慢病毒載體技術對同種異體T淋巴細胞進行基因修飾，靶向腫瘤相關抗原(TAA) CLDN18.2，具有潛在的免疫刺激和抗腫瘤活性。給藥後，LY011特異性識別並結合表達CLDN18.2的腫瘤細胞，導致特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)介導的殺死表達CLDN18.2的腫瘤細胞。目前，CLDN18.2-有兩項正在進行的I期臨床試驗(NCT04966143和NCT04977193) 陽性的PC和晚期GC患者【3】。
LCAR‑C18S
LCAR-C18S是南京傳奇生物科技有限公司開發的靶向CLDN18.2的自體CAR-T細胞療法。它已進入治療GC和PC的I期臨床試驗(NCT04467853，也稱為BM2L201910)，以確定其安全性，耐受性和有效性【3】。
抗體偶聯藥物（ADCs）
CMG901
CMG901是一種靶向CLDN18.2的ADC，由三部分組成：靶向 CLDN18.2 的單克隆抗體、可切割的接頭和有效的細胞毒性有效載荷 (MMAE)。CMG901正在進行治療Claudin18.2陽性表達的實體瘤的I期臨床試驗。I期臨床試驗的初步結果表明，CMG901具有良好的安全性和耐受性，並在目前臨床試驗的劑量水準上呈現出令人鼓舞的抗腫瘤療效【8】。
SYSA-1801
SYSA-1801是一種針對CLDN18.2的全人單抗-MMAE偶聯藥物。SYSA-1801的臨床前體外和體內動物實驗表明，它能通過抗CLDN18.2抗體有效靶向腫瘤細胞，並觸發內吞作用，使小分子毒素MMAE進入腫瘤細胞達到抗腫瘤效果。臨床前研究表明，SYSA1801對胃癌、胰腺癌和肺癌具有優異的體內外活性和良好的安全性，是一種臨床試驗療效良好的有前景的藥物。SYSA-1801已被FDA和CDE批准在美國和中國進行臨床試驗(NCT05009966, CTR20211879)，分別用於GC/GEJ癌和CLDN18.2表達的PC患者。今年美國ASCO年會上石藥集團公佈SYSA1801治療CLDN18.2表達晚期惡性實體瘤患者展現了良好的抗腫瘤活性【3,9】。
RC118
RC118 是一種靶向Claudin18.2的ADC。2023年4月，RC118聯合PD-1單抗在Claudin18.2表達陽性局部晚期不可切除或轉移性惡性實體瘤的Ⅰ/Ⅱa期臨床研究，正式獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批准。這是一項單中心、開放性、劑量遞增加擴展的Ⅰ/Ⅱa期聯合治療的臨床研究，旨在評價RC118聯合PD-1單抗在晚期實體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學特徵和初步的臨床療效，為後續臨床研究的劑量確認以及臨床開發提供參考依據【10】。
近岸蛋白提供全長、哺乳細胞表達的Claudin 18.2蛋白，適用於動物免疫、抗體篩選、功能評估和品質控制等不同環節。
（1）全長設計、哺乳細胞表達；
（2）純度高，經過SDS-PAGE驗證；
（3）活性好，經過ELISA/BLI驗證；
（4）適用於免疫/ELISA/SRP/BLI等分析；
部分資料展示：
Immobilized Human Claudin18.2-Twin strep-Flag (Cat#C17D) at 5μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-Human Claudin 18.2 mAb (Cat#NC004). The ED50 of Anti-Human Claudin18.2 mAb (Cat#NC004) is 29.75 ng/ml.
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Loaded Anti-Human Claudin18.2 mAb (Cat#NC004) on AHC Biosensor, can bind Human Claudin18.2-Twin strep-Flag(Cat#C17D) with an affinity constant of 6.76 nM as determined in BLI assay.
參考資料：
【1】 安斯泰來官網
【2】 Chen, Jinxia et al. “Targeting CLDN18.2 in cancers of the gastrointestinal tract: New drugs and new indications.” Frontiers in oncology vol. 13 1132319. 10 Mar. 2023, doi:10.3389/fonc.2023.1132319
【3】 Cao, Weijie et al. “Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy.” Biomarker research vol. 10,1 38. 31 May. 2022, doi:10.1186/s40364-022-00385-1
【4】 Sahin, Ugur et al. “Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 14,23 (2008): 7624-34. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1547
【5】 Kyuno, Daisuke et al. “Claudin-18.2 as a therapeutic target in cancers: cumulative findings from basic research and clinical trials.” Tissue barriers vol. 10,1 (2022): 1967080. doi:10.1080/21688370.2021.1967080
【6】 創勝集團官網
【7】 科濟藥業官網
【8】 樂普生物官網
【9】 石藥集團官網
【10】 榮昌生物官網
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