八次跨膜蛋白-NaPi2b，卵巢癌治療新靶點

Novoprotein  2023-08-10 15:32 發表於浙江

NaPi2b簡介
膜蛋白至少佔目前所有測序基因組的30%和已知藥物靶點的60%，因此在理解和治療疾病方面具有重要意義。^【1】膜蛋白的定位特性使其成為腫瘤疾病靶向治療的重要靶點。目前，市場上有127種治療性單克隆抗體，其中77種針對膜蛋白。^【2】鈉依賴性磷酸轉運蛋白2B（SLC34A2、NaPi2b、NaPi-IIb和NPT2）是一種多通道的膜蛋白，是溶質載體SLC34家族的成員，該家族由NaPi-IIa（SLC34A1）、NaPi- IIb（SLC34A2）和NaPi-IIc（SLC34A3）構成。其中NaPi-IIb蛋白通過鈉離子共轉運介導無機磷酸鹽進入上皮細胞，負責維持全身的磷酸鹽平衡。^【3】 NaPi-IIb包含兩個保守序列的倒置重複單元，由一個大的細胞外環連接，兩個末端都位於細胞膜內。^【4】

Napi2b結構示意圖^【4】

NaPi2b在疾病中的作用
　　NaPi2b與多種疾病有關，包括SLC34A2基因突變引起的肺泡微石症，NaPi2b表達減少導致的炎症性腸病，以及幾種類型的癌症（卵巢癌、肺癌、乳腺癌和甲狀腺乳頭狀癌）。臨床前和早期臨床證據表明，NaPi2b在高級別漿液性上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌以及甲狀腺癌、乳腺癌和非鱗狀非小細胞肺癌中表達，在正常組織中表達有限。NaPi2b在腫瘤中高表達的第一個證據來自20世紀80年代和90年代的研究，該研究表明單克隆抗體MX35在卵巢腫瘤中具有高反應性，儘管當時抗原的身份尚不清楚。2008年，發現MX35抗體靶向的表位為NaPi2b，在90%的卵巢上皮性癌症細胞系中表現出反應性。隨後的研究結果證實，NaPi2b及其SLC34A2基因在良性輸卵管上皮和分化良好的漿液性、子宮內膜樣癌以及在較小程度上的粘液性卵巢癌中高表達，但在正常卵巢上皮中不存在。因此，NaPi2b成為腫瘤治療中非常有吸引力的靶點之一。^【3】
　　NaPi2b在卵巢癌和非小細胞肺癌腺癌中廣泛表達，但在正常組織中較少表達。目前，市面上靶向Napi2b的抗體藥物較少，Mersana開發的靶向Napi2b的ADC藥物XMT-1536（Upifitamab rilsodotin，UpRi）最為知名，也是臨床進展最快的一款候選藥物。UpRi由人源NaPi2b單克隆抗體和微管抑制劑羥丙胺澳瑞他汀F通過可裂解連接子偶聯而成，DAR值約為10。2022年12月，歐盟委員會（EC）將Mersana的UpRi指定為治療卵巢癌的孤兒藥。但是，今年UpRi也接連遭遇滑鐵盧。

多次跨膜蛋白開發技術平臺
　　Napi2b屬於八次跨膜蛋白，開發全長蛋白難度較大。近岸蛋白根據此靶點蛋白的結構特徵以及應用場景，利用公司成熟的多次跨膜蛋白開發技術平臺，成功開發了Napi2b ECL2蛋白和不同種屬（Human/Mouse/ Cynomolgus）的Napi2b全長蛋白。多次跨膜蛋白種類較多，公司建立的“三大”技術平臺：ECL技術平臺、膜蛋白-去垢劑技術平臺以及VLP技術平臺，可以幫助開發高活性的不同種類的跨膜蛋白產品。

1. ECL技術平臺
近岸蛋白採用哺乳動物細胞表達系統，能夠指導蛋白質的正確折疊，提供複雜的N型糖基化和準確的O型糖基化等多種翻譯後加工功能，因而表達產物在分子結構、理化特性和生物學功能方面最接近天然高等生物蛋白質分子。

2. 膜蛋白-去垢劑技術平臺
近岸蛋白以哺乳動物細胞表達技術為基礎，搭建了全長多次跨膜蛋白的表達平臺和純化平臺，並且已篩選出多種效果很好的去垢劑，能夠增溶和純化跨膜蛋白，並在含有去垢劑的溶液中維持全長多次跨膜蛋白天然正確的構象。

3. VLP技術平臺
近岸蛋白以哺乳動物細胞表達技術為基礎，建立了成熟的包膜VLP組裝工藝，全長多次跨膜蛋白可以穩定且高密度的表達在膜上。同時，公司建立了多種VLP驗證平臺，保障多次跨膜蛋白的純度和活性。


近岸蛋白現推出Napi2b系列靶點蛋白，均經過ELISA驗證，適用於動物免疫、靶向藥物篩選、功能評估和品質控制等不同環節。此外，近岸蛋白還提供四次跨膜蛋白Claudin18.2和CD20靶點蛋白，加速靶向膜蛋白抗體藥物開發。
部分資料展示：

Immobilized Human NaPi2b ECL2-Fc (Cat#C27G) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human NaPi2b Antibody(7C9)*(Cat#NC091).*: Biotinylated by NHS-biotin prior to testing. The ED50 of Human NaPi2b Antibody(7C9) (Cat#NC091) is 50.90 ng/ml.


Immobilized Recombinant Mouse NaPi2b-Flag (Cat#C27W) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-Human NaPi2b Antibody. The ED50 of Anti-Human NaPi2b Antibody is 1.65ng/ml.


Immobilized Recombinant Hu NaPi2b-Flag (Cat#C27K) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human NaPi2b Antibody (7C9) (Cat#NC091). The ED50 of Human NaPi2b Antibody (7C9) (Cat#NC091) is 15.35ng/ml. 

Immobilized Recombinant Cynomolgus NaPi2b-Flag (Cat#C27X) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human NaPi2b Antibody (7C9) (Cat#NC091). The ED50 of Human NaPi2b Antibody (7C9) (Cat#NC091) is 3.61ng/ml.

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