TGF-β為何成為腫瘤免疫療法的寵兒？

TGF-β簡介
轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β, TGF-β) 是由結構相關的多功能細胞因子組成的超家族，包括TGF-β1/2/3亞型、激活素(Activins)、骨形態發生蛋白(Bone morphogenetic proteins, BMPs)和生長分化因子(Growth and differentiation factors, GDFs)等。TGF-β超家族配體透過7種I型TGF-β超家族受體(ALK[活化素樣激酶]-1至7)及5種II型TGF-β超家族受體(TβRII、ActRII、ActRIIB 、AMHRII和BMPRII)調控細胞功能，在胚胎發育、組織修復和骨骼肌、心血管、神經、內分泌和免疫系統的穩態中發揮重要作用。

圖1. TGF-β超家族配體與受體網絡圖（來源：Shuchen Gu, Xin-Hua Feng. TGF-β signaling in cancer.）

TGF-β產生和活化
TGF-β前肽（pro-TGF-β）是由潛伏相關勝肽(latency-associated peptide，LAP)和成熟的TGF-β區域組成的。在內質網中，每個pro-TGF-β分子透過三個鏈間二硫鍵組裝形成二聚體。在Furin蛋白酶裂解後，二硫鍵連接的LAP同源二聚體在TGF-β周圍折疊，兩者以非共價結合，這種分子也被稱為「small latent complex」。活化TGF-β的釋放機制主要有三種：
(1) 細胞外蛋白酶裂解LAP結構域。
(2) LTBPs與「small latent complex」相互作用，並與細胞外基質結合，將TGF-β錨定在細胞外。此外，細胞上表現的αv整合素可以辨識結合LAP結構域的RGD (arginine-glycine-aspartic acid)位點，在細胞收縮時透過整合素傳遞的張力釋放活性TGF-β。
(3) 「small latent complex」與細胞表面的GARP連接，並透過整合素釋放活性TGF-β。

圖2.合成與釋放有活性的TGF-β(源自：Eduard Batlle, Joan Massague. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer.)

TGF-β訊號通路
TGF-β路徑是典型的膜-核訊號傳導過程，此過程涉及受體介導激活SMAD轉錄因子。TGFBR1 (也稱為TβR-I和ALK5) 和TGFBR2 (也稱為TβR-II) 作為TGF-β受體。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3是TGFBR1/TGFBR2複合物唯一的配體。TGF-β配體和細胞膜上的TGFBR2結合，一旦結合TGFBR2磷酸化並活化TGFBR1；活化的TGFBR1依序磷酸化並活化受體活化的SMADs (R-SMADs：SMAD2和SMAD3)；SMAD7和R-SMADs競爭與TGFBR1相互作用，從而阻止R-SMAD的活化和訊號的正常傳導。活化的R-SMADs與TGFBR1分離，從而與通用SMAD4形成複合物；三聚體複合物移動到細胞核，與高親和的DNA結合轉錄因子(TF)和染色質重塑蛋白(CR)結合，進而調節標靶基因的轉錄，參與相應的身體活動。除了典型的SMAD訊號外，TGF-β還可以透過其他訊號路徑如PI3K-AKT、MAPKs、RhoA以及PP2A等，以調控下游細胞反應。

圖3.TGF-β訊號路徑圖（來源：Shuchen Gu, Xin-Hua Feng. TGF-β signaling in cancer.）

TGF-β和腫瘤
TGF-β具有雙重功能，在正常細胞和癌症發展初期，它是一種腫瘤抑制因子，能夠抑制細胞增殖並刺激凋亡；但是，在腫瘤發生的後期，TGF-β成為腫瘤促進因子，能夠誘導上皮-間質轉化（EMT），促進腫瘤細胞侵襲和轉移。此外，TGF-β是T細胞反應的關鍵調節因子，它在調節反應中扮演著重要的角色，調節幾乎由每一個固有和適應性免疫細胞介導的應答，包括樹突狀細胞、B細胞、 NK細胞、先天淋巴球和粒細胞。
晚期，大多數腫瘤細胞可分泌TGF-β，一旦TGF-β水平升高便可以阻斷未成熟的T細胞向Th1細胞分化，促進其向Treg亞群的轉化，並抑制樹突狀細胞的抗原遞呈功能，從而導致腫瘤細胞的免疫逃脫。隨著腫瘤的發展，腫瘤細胞內TGF-β受體或其下游的Smad基因突變積累，其抑製作用減弱。並且TGF-β訊號促進上皮細胞間質轉型（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT），這個過程使具有極性的上皮細胞轉化為具有活動能力的間質細胞，從而獲得侵襲和遷移的能力，這個轉化過程在腫瘤的發生、惡化及轉移上非常重要。腫瘤轉移是癌症病人死亡的一個非常重要的原因，實體腫瘤患者中高達90%的患者死於腫瘤轉移。

圖4. TGF-β訊號路徑在抑癌和促癌中的功能（來源於：Batlle E , J Massagué. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer.）

針對TGF-β的藥物開發策略
TGF-β訊號傳導抑制劑在臨床前已經被發現和研究了幾十年，其中一些已經被允許進入臨床開發。目前針對TGF-β的藥物開發策略有以下幾種：（1）配體水準：ASOs直接靜脈注射或植入免疫細胞預防TGF-β合成（2）阻止TGF-β配體與受體結合的配體陷阱和中和抗體（3）基於疫苗的開發策略；4）SMIs抑制受體激酶活性並阻止訊號傳導（5）細胞內勝肽適配體（和拮抗劑）


圖5. TGF-β訊號傳導中的潛在治療標靶策略示意圖（來源於：Huang CY , Chung CL , Hu TH , et al. Recent progress in TGF-β inhibitors for cancer therapy.）
附表：標靶TGF-β生物藥研發一覽表（資料來源於藥渡）


Novoprotein現有TGF- β相關產品二十餘種，可滿足標靶TGF- β藥物研發、功能評估及品質控制等不同環節的需求。

種類齊全

不同物種： Human/Mouse/Rat/Cynomolgus
不同亞型： TGF-β1/2/3
不同標籤： His/Fc/Biotin
不同結構： Mature/Latent/LAP
受體： RⅠ/RⅡ/RⅢ/LTBP/GARP
功能檢測細胞株

SDS-PAGE驗證純度大於90%
活性經過Cell/Elisa/BLI驗證
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