【標靶薈萃】ADC領域極具潛力的抗癌標靶—FRα

近日，ImmunoGen宣布其FRα ADC藥物Elahere III期驗證臨床MIRASOL成功達到主要終點。受該消息影響，ImmunoGen股價大漲135.77%。Elahere是一種針對葉酸受體-α（FRα）的抗體偶聯藥物（ADC），主要適用於治療FRα陽性對鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成年患者，且這些患者之前接受過一到三種全身性治療方案。

FRα標靶介紹
葉酸受體-α（FRα）是一種由FOLR1編碼，位於細胞膜上的葉酸結合蛋白（糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白），其分子量約為38-40 KDa。葉酸受體α（FRα），也稱為葉酸受體1（FOLR1），屬於葉酸受體家族，其成員對葉酸及/或其衍生物（例如5‑甲基四氫葉酸）具有高結合親和力。FRα最初發現是作為葉酸結合蛋白，後來發現其除了運送葉酸外還參與調控腫瘤細胞的增生和轉移。^【1】

FRα在腫瘤中的作用機制
葉酸受體FRα參與腫瘤的侵襲、轉移、進展，成為腫瘤治療具吸引力的標靶。FRα主要透過以下機制參與腫瘤調控：1）葉酸與FRα結合併透過GP130共受體介導JAK依賴性過程，誘導STAT3活化；2）FRα可能與LYN酪胺酸激酶形成大分子複合物，此複合物可調節PEAK1的磷酸化，從而促進ERK和STAT3活化；3）GPI錨定的FRα內化於小泡囊中，形成早期的核內體，核內體經歷酸化並隨後與溶酶體融合釋放FRα和葉酸。然後，FRα被轉移到細胞核中，直接作為轉錄因子發揮作用；4）FRα充當葉酸轉運體，快速增殖的細胞需要攝取足夠的葉酸，以進行單碳代謝反應和DNA合成、修復和甲基化。^【2】

圖1. FRα介導的葉酸內化與癌症訊號調節^【2】

FOLR1在正常組織中不表達或極低表達，在許多上皮來源的腫瘤中過度表達，例如卵巢癌、乳腺癌、腎癌、肺癌、大腸癌，以及腦癌。因此，此受體成為治療這類上皮來源的腫瘤標靶。因此，開發有效的標靶FOLR1藥物用於癌症治療非常重要。^【2】

圖2. FOLR1基因在腫瘤模型中的表現量^【2】

標靶FRα藥物的進展
目前已經有多種針對FRα的療法用於腫瘤治療，包括ADC藥物、CAR-T療法以及雙抗等。2022年，Mirvetuximab soravtansine（Elahere）獲得美國FDA加速批准上市，Elahere是一種新型的ADC藥物，透過偶聯FRα抗體、可斷裂的連接子和Maytansinoid DM4（微管蛋白抑制劑），靶向殺死表達FRα的腫瘤細胞。除此之外，還有多款ADC藥物、雙抗以及CAR-T藥物在臨床I期、II期及臨床前階段。
表1. 目前針對FOLR1的藥物研發進展（來源於：藥渡資料庫）

Novoprotein 提供FOLR1系列標靶蛋白，適用於動物免疫、FOLR1標靶藥物篩選、功能評估及品質管制等不同環節。 

部分數據展示：
經過SDS-PAGE和SEC-HPLC驗證，純度均≥95%。

經過ELISA和BLI驗證，抗原與抗體具有高結合活性。

Immobilized Human FOLR1-His(Cat#C784) at 1μg/ml (100 μl/well)can bind Anti-Human FOLR1 mAb(Cat#NC072).The ED50 of Anti-Human FOLR1 mAb(Cat#NC072).The ED50 of Anti-Human FOLR1 mAb(Cat#NC072) 0. ml. 

Loaded Anti-Human FOLR1 mAb-Fc(Cat#NC072) on Protein A Biosensor, can bind Human FOLR1-His(Cat#C784) with an affinity constant of 12.1 nM as determined in BLI assay.