【標靶薈萃】B7-H3：前景廣闊的新興腫瘤免疫治療標靶

B7-H3標靶簡介
B7-H3屬於網紅家族B7家族，同家族的有10個已知成員包括B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2 )、B7-H2(CD275)、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、B7-H5(VISTA)、B7-H6(NCR3LG1)和B7-H7(HHLA2)。以B7-H1(PD-L1)標靶(抗PD療法)為代表的基於免疫逃脫機制的癌症免疫療法，在患者中實現了更高的客觀應答率，免疫相關的不良事件顯著減少，這表明腫瘤的免疫正常化療法已經成熟，隨著研究的不斷深入，臨床療效也得到了證實。

B7-H3基因定位於小鼠第9號染色體和人類染色體15q24，人源B7-H3由9個外顯子編碼，由於外顯子重複，以2IgB7-H3和4IgB7-H3兩種亞型存在。B7-H3有可溶性和膜結合形式，可溶性B7-H3(sB7-H3)透過基質金屬蛋白酶(MMP)的裂解從細胞表面釋放。B7-H3表達於滑膜細胞、成骨細胞、內皮細胞等非免疫細胞。B7-H3也可以被誘導表達到免疫細胞表面，如樹突細胞、單核細胞、B細胞等。B7-H3最初被認為是一種共刺激分子，在抗CD3抗體存在的情況下，人類B7-H3蛋白增加CD4+和CD8+T細胞的增殖並增強細胞毒性T細胞活性；除了其共刺激作用外，B7-H3在抗腫瘤免疫中也起共抑製作用。研究表明，B7-H3可能透過抑制活化T細胞的核因子NF-κB和活化蛋白-1介導的訊號通路，進而抑制CD4+和CD8+T細胞的增殖，並減少IL-2和IFN-γ的產生。在T細胞活化過程中，B7-H3有效且持續抑制T細胞增生和IFN-γ、IL-13、IL-10和IL-2的產生。除了對T細胞的抑製作用外，B7-H3也抑制NK細胞活性。B7-H3塑造的抑制性免疫微環境有助於癌症避免免疫破壞。^【2】

圖2. B7-H3在TME的作用^【2】

標靶B7-H3免疫治療策略
B7-H3標靶藥物的開發優勢在於：（1）B7-H3在大多數腫瘤表達，抑制該標靶可抑制腫瘤抗凋亡、增殖、代謝和促血管生成腫瘤生長，對腫瘤影響較大； （2）該標靶發現較晚，開發前景較好；（3）該標靶同組蛋白較多，大多數都在腫瘤高表達，方便設計合併用藥。

目前基於B7-H3的腫瘤免疫治療策略有：（1）以阻斷性單株抗體標靶B7-H3；（2）透過ADCC標靶B7-H3；（3）透過ADC療法瞄準B7-H3； （4）以CD3結合的BsAbs靶向B7-H3；（5）BiKEs和TriKEs；（6）以小分子抑制劑靶向B7-H3；（7）以CAR-T細胞和CAR-NK細胞靶向B7-H3；（8）抗B7-H3療法的協同療法。^【2】

圖3. B7-H3的腫瘤免疫治療策略^【2】

標靶B7-H3藥物的進展
基於B7-H3與腫瘤的發生、轉移和預後不良密切相關，國內外許多藥廠已經開始提前佈局。單抗藥物進展最快的是Y-Mabs Therapeutics的Omburtamab I-131；Macrogenics的單株抗體enoblituzumab針對高風險或極高危險的前列腺癌的患者顯示出較好的治療活性及安全性；DS-7300是一種針對B7-H3的ADC藥物，目前處於二期臨床狀態，其採用第一三共專有的DXd ADC技術設計，讓DXd在血液中的半衰期顯著縮短，有助於減少副作用的產生，用於治療既往接受過一線或以上治療的廣泛期小細胞肺癌，是一款廣受關注的ADC藥物；國內也有多家公司的藥物已經上到臨床階段。
表1. B7-H3臨床藥物進展（來源於藥渡資料庫）

Novoprotein 提供B7-H3系列標靶蛋白，適用於動物免疫、B7-H3標靶藥物篩選、功能評估及品質控制等不同環節。

部分數據展示：

Immobilized Human B7-H3-His(Cat#CK62) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-Human B7-H3 mAb(Cat#NC055 ).The ED50 of Anti-Human B7-H3 mAb(Cat# NC055) is 7.98 ng/ml.

Immobilized Cynomolgus B7-H3-His(Cat#CA61) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-Human B7-H3 mAb(Cat#NC055). The ED50 of Anti-Human B7-H3 mAb(Cat# NC055) is 7.82 ng/ml.

Immobilized Cynomolgus B7-H3-Fc(Cat#C958) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-Human B7-H3 mAb(Cat#NC055). The ED50 of Anti-Human B7-H3 mAb(Cat# NC055) is 33.31 ng/ml.

Loaded Anti-Human B7-H3 mAb(Cat#NC055) on Protein A Biosensor, can bind Human B7-H3-His(Cat#CK62) with an affinity constant of 0.7 nM as determined in BLI assay.