經久不衰的自體免疫疾病明星標靶 IL-17家族

經久不衰的自體免疫疾病明星標靶 IL-17家族

Novoprotein 2023-09-28 16:52 發表於上海

IL-17在促進乾癬、乾癬關節炎和僵直性脊椎炎（AS）等自體免疫疾病中扮演重要角色。目前全球共上市5款針對IL-17/IL-17R的大分子生物藥，包括4個IL-17單抗和1個IL-17RA單抗，分別是諾華的Secukinumab、禮來的Ixekizumab 、Biocad的Netakimab、協和發酵麒麟的Brodalumab和優時比（UCB）的Bimekizumab。國內針對IL-17/IL-17R佈局的藥企進展最快的是智翔金泰賽立奇單抗已經申報上市，恆瑞、君實、三生國健、康方、鑫康合/麗珠、荃信等也在研發中。
表1. 標靶IL-17的抗體藥物研發進展（來源於：藥渡資料庫）


IL-17/IL-17R抗體藥物研發如此之熱，與IL-17的生物學功能密切相關。IL-17家族配體有六個亞型：IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17 D, IL-17E（也稱為IL-25）和IL-17F。IL-17A和IL-17F形成同型二聚體和異型二聚體，而IL-17B、IL-17C和IL-17E形成同型二聚體【1 】。IL-17R家族包括5個受體亞基，IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD和IL-17RE。IL-17RA是IL-17R家族最早發現的受體成員，是其他幾種IL-17家族配體的共受體【2】。IL-17配體透過其對應的受體產生器官特異性的促發炎或抗發炎反應。

圖2. IL-17因子及其受體家族^【1】
IL-17配體家族
IL-17A
IL-17A在銀屑病的發病機制中起核心作用，目前治療此疾病的抑制性抗體主要也是針對此標靶。它作用於非造血細胞，特別是上皮細胞，並在鄰近器官的免疫反應中發揮重要作用。在皮膚中，IL-17A導致角質細胞增殖和分化的改變，並誘導抗菌肽和趨化因子。IL-17A在其他發炎性疾病中也有作用，在多發性硬化症(MS)、類風濕關節炎和急性冠狀動脈綜合症患者中，IL-17A濃度升高與全身發炎參數相關【3】。

IL-17F
IL-17F和IL-17A被同一個基因位點(6p12) 編碼，其調控方式相似。IL-17F可以與IL-17A形成異源二聚體。在乾癬患者中，IL-17F在斑塊中的含量高於未受影響的皮膚部位。研究顯示IL-17F和IL-17A具有協同作用：與單獨抑制IL-17A不同，同時抑制這兩種細胞激素可導致皮膚和關節纖維母細胞中發炎介質的下調顯著增加。在細菌或真菌感染中IL-17F和IL-17A的功能類似^【3】。

IL-17B
IL-17B在銀屑病中的作用還不清楚，僅在銀屑病皮損中有微弱表達。IL-17B不是由活化的T淋巴細胞產生的，但在中性粒細胞、B細胞、神經元細胞、基質細胞和結腸上皮細胞中都發現了IL-17B。類風濕性關節炎(RA)患者的滑膜和胰臟組織中IL-17B表達增加，IL-17B在纖維母細胞中增強TNF-α的作用，這對類風濕性關節炎的免疫形成可能很重要^{【 3】}。

IL-17D
IL-17D在許多細胞和器官中表達，但在淋巴細胞和單核細胞等免疫細胞中表達微弱。IL-17D誘導內皮細胞產生IL-6、IL-8和GM-CSF。對骨髓前驅細胞的造血也有抑製作用。其他研究顯示IL-17D與病毒和腫瘤疾病有關，特別是透過自然殺手細胞(NK細胞)的招募。然而，目前關於IL-17D在腫瘤發展過程中的數據是矛盾的。在動物模型中，IL-17D的缺乏導致了對病毒更高的易感性^【3】。

IL-17C
IL-17C不是由T淋巴球產生，而是主要由上皮細胞如角質細胞產生。在人類銀屑病斑塊中可以檢測到高濃度的IL-17C。它可以作為上皮發炎的自分泌刺激物，特別是與TNF-α結合時。IL-17C在角質細胞中的過度表現導緻小鼠乾癬樣皮膚炎。IL-17C也能促進感覺神經的生長，在皮膚皰疹感染的小鼠模型中，IL-17C可以以類似NGF(神經生長因子)的方式誘導神經元生長。也有報導稱，在銀屑病和異位性皮膚炎小鼠模型中，IL-17C的缺失顯著降低了發炎反應。IL-17C因此作為免疫反應的上皮刺激物，獨立於T細胞發揮作用^【3】。

IL-17E (IL-25)
IL-17E誘導角質細胞增殖，並能活化先天免疫細胞。在乾癬中，IL-17E由角質形成細胞強烈表達並活化特異性亞型巨噬細胞(M2或組織巨噬細胞)。乾癬皮損中IL-17E的表達與嗜中性球數量呈正相關，與T淋巴球數量呈負相關。這是令人驚訝的，因為IL-17E在很長一段時間內被視為在Th2免疫反應中起作用的細胞因子。過敏性氣喘動物模型顯示，以中和抗體抑制IL-17E可顯著降低支氣管高反應性和發炎反應中血清IgE濃度和組織學特徵。同樣，IL-17E在異位性濕疹中也有強烈表達^【3】。
和IL-17C一樣，IL-17E似乎能放大皮膚內固有的發炎過程，獨立於適應性免疫系統的細胞^【3】。

IL-17受體家族
IL-17R包含五個受體亞基：IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD 和IL-17RE。IL-17RA是IL-17R家族的創始成員，並且是其他幾種IL-17配體使用的共受體，即IL-17R由IL-17RA和配體特異性亞基(IL-17RB-E)形成異源二聚體組成，廣泛表達於上皮細胞。IL-17A和IL-17F的同源二聚體或異源二聚體結合到由RA和RC亞基組成的受體上，只不過有不同的親和力。此外，IL-17RD與IL-17RA組成的受體被確定為IL-17A同源二聚體的替代受體。最近研究表明，IL-17F同源二聚體被證明與IL-17RC同源二聚體結合，表明IL-17RA之外獨立的IL-17信號通路的可能性。IL-17C由RA和RE亞基組成的受體識別，而IL-17E訊號路徑是透過RA和RB亞基受體介導的。IL-17B訊號透過含有IL-17RB的不明受體傳遞。IL-17D的受體目前還不清楚。所有IL-17受體招募肌動蛋白1 (Act1)作為連接分子，透過腫瘤壞死因子受體(TRAF6)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子κB (NF-κB)進行下游訊號傳導^【3】。

圖3. IL-17亞型與相關受體、產生細胞、對其他細胞的影響、與疾病的關係概述^【3】

IL-17訊號通路
IL-17訊號傳導始於IL-17A/A、IL-17A/F或IL-17F/F細胞激素與其受體IL-17RA和IL-17RC的結合。與配體結合後，Act1會活化多個透過不同TRAF蛋白介導的獨立訊號路徑。TRAF6的活化可觸發NF-κB、C/EBPβ、C/EBPδ和MAPK路徑。IL-17R-Act1複合體也透過TRAF4與MEKK3和MEK5結合，誘發ERK5活化。TRAF6和TRAF4介導的IL-17訊號路徑可導致發炎基因的轉錄，而IL-17訊號路徑則透過ACT1-TRAF2-TRAF5複合物控制IL-17目標基因mRNA的穩定性。因此，IL-17透過誘導新生基因轉錄或穩定目標基因mRNA轉錄來上調發炎基因表現^【2】。

圖4. IL-17訊號路徑【2】

近岸蛋白提供30餘種IL-17系列標靶蛋白，適用於動物免疫、抗體篩選、功能評估和品質控制等不同環節的需求。
種類齊全： IL-17A/B/C/D/E/F、IL-17A&17F以及IL-17RA/RB/RD/RE共30餘款標靶蛋白可依需求任意選擇
不同標籤： His/Fc/Biotin
高純度：經過SDS-PAGE/SEC-HPLC驗證
高活性：經ELISA/BLI/Cell驗證

部分數據展示：
經過SEC-HPLC驗證：

Greater than 95% as determined by SEC-HPLC. (Cat#C774)

經過ELISA驗證

Immobilized Human IL-17RA-Fc(Cat#CI53) at 2μg/ml (100 μl/well)can bind Human IL-17A-His(Cat#C774).The ED50 of Human IL-17A-His(Cat#C774) is 0.49 ng/ml.

經過BLI驗證

Loaded Biotinylated Human IL-17RA-Fc(Cat#CY89) on Pro A Biosensor, can bind Human IL-17A-His(Cat#C774) with an affinity constant of 0.003 nM as determined in BLI assay.

經過Cell驗證

Measured by its ability to induce IL-6 secretion by NIH3T3 mouse embryonic fibroblast cells. The ED50 for this effect is 1-10 ng/ml.(Cat#C774)